Damon Wayans, Jr. est le fils de l’humoriste Damon Wayans. Il fait partie du clan Wayans, à qui l’on doit entre autres la création de la série déjantée In Living Color et des hilarantes parodies de films d’horreur Scary movie.
Damon Wayans, Jr. a fait ses débuts sur grand écran dans Blankman, la comédie de super-héros de Mike Binder interprétée par son père. Puis, il a entamé des études artistiques à l'Otis School for Art and Design. Il a également fait une apparition dans la série de son père Ma famille d’abord, avant de faire du stand-up et d’apparaître dans l’émission Def Comedy Jam.Au cinéma, on a aussi pu le voir dans Dance Movie de Damien Wayans, Marmaduke réalisé par Tom Dey, Someone marry Barry de Rob Pearlstein, et Very bad cops mis en scène par Adam McKay (aux côtés de Rob Riggle).Damon Wayans, Jr. a joué dans la série Happy Endings ainsi que dans le pilote de New Girl, dans laquelle joue également son partenaire de Cops, les forces du désordre Jake Johnson. L’acteur n’a pas pu continuer à incarner le personnage de Coach car il tenait déjà un rôle dans Happy Endings lorsque New Girl a été diffusée. En 2013, une fois Happy Endings terminée, il a rejoint le casting de New Girl de manière permanente.